A Monkeypox se assemelha à varíola humana, que foi erradicada em 1980. Os principais sintomas da doença são febre, dores de cabeça, musculares e nas costas, adenomegalia, calafrios e exaustão. A infecção é autolimitada com sintomas que duram de 2 a 4 semanas, geralmente dividida em dois períodos:

• Invasão, que dura entre 0 e 5 dias, com febre, cefaleia, mialgia, dor das costas e astenia intensa;
• Erupção cutânea começa entre 1 e 3 dias após o aparecimento da febre. A erupção tem características clínicas semelhantes com varicela ou sífilis, com diferença na evolução uniforme das lesões.